2025年3月起，上海·復旦大學附屬浦東醫院神經內科主任李云霞教授團隊連續發布3篇重要研究，以“認知障礙+視覺工作記憶+經顱磁刺激”為主線，層層遞進，構建了一套從機制探索到跨頻耦合的認知干預體系。
6月10日，李云霞教授團隊在Neurotherapeutics（2025 IF=6.5）期刊上發表第4篇新作：Enhancing working memory in MCI: Modulating alpha-gamma coupling and gamma oscillations via rTMS。
一、背景介紹工作記憶（working memory, WM）是負責日常行為和復雜認知加工的核心能力，提升其容量和表現對于整體認知功能的改善具有重要意義。其中，視覺工作記憶（visual working memory, VWM）專注于視覺信息的存儲與加工，其神經機制高度依賴α和γ頻段的腦電活動：α波有助于抑制無關信息并維持信息保持，γ波則在高認知負荷任務中支持精確的記憶提取。研究表明，輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）及阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者常表現出枕葉γ活動受損，VWM能力下降，提示兩者密切相關。跨頻耦合（cross-frequency coupling, CFC）逐漸被認為是一種整合多頻段信息的重要神經交互機制。研究表明，α波振蕩周期可通過相位-振幅耦合（phase-amplitude coupling, PAC），周期性地抑制或激發神經元活動，即低頻振蕩調節高頻（如γ波）活動的發生。尤其是α-γ耦合，被認為是整合短時記憶信息的關鍵機制。這一現象在前額-頂葉-枕葉網絡中尤為重要，該網絡在視覺加工與記憶任務中發揮核心作用。已有研究發現，10 Hz 重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）施加于前額葉皮層區域，在MCI患者中已顯示出顯著的認知改善效果，這一效應可能歸因于α-γ同步性的增強，從而優化了神經通信與皮層興奮性，提高了VWM準確性。然而，目前關于α–γ耦合與記憶負荷之間的關系，特別是在MCI人群中的表現仍不清晰；此外，γ活動在VWM不同階段和任務負荷下的動態變化也缺乏系統研究。本研究旨在探討α–γ耦合如何隨VWM負荷變化而調節，并通過rTMS對MCI患者進行干預，評估其對神經振蕩模式和記憶表現的影響。采用對照設計，比較MCI患者與健康個體在10 Hz rTMS前后的VWM行為和腦電變化，重點分析枕葉γ活動與前額α–γ耦合的動態調節機制，以期為非藥物認知增強策略提供新的理論支持與實踐路徑。二、實驗流程本研究共納入40名受試者，20名MCI患者和20名健康對照（healthy controls，HC）。1、采集腦電數據采用64通道的腦電放大器進行采集，采集過程中受試者需要進行VWM任務，使用的是改編的“變化檢測范式”（change detection paradigm，見圖1）。測試前先完成50次練習以確保理解；每位受試者需完成2T/4T任務各100次（2個50次的block），每個block之間設有短暫休息以保持注意力。記錄準確率、反應時（response time，RT）、記憶容量（由Cowan's K系數計算）；EEG信號按三個階段分析：注意（500 ms）、編碼（500 ms）、保持（900 ms）。
圖1：視覺變化檢測范式的刺激呈現流程與實驗設計
①注意：每個試次開始時有一個200ms的中心箭頭提示需要記憶的視覺半場（左/右）；②空白：300ms空白；③編碼：隨后呈現500 ms的2個或4個彩色方塊（對應2T/4T負荷）；④保持：900 ms空白；⑤反應：出現測試圖像，判斷需要記憶的視覺半場內的方塊顏色是否發生變化。2T：2-target（低記憶負荷）；4T：4-target（高記憶負荷）2、單次rTMS干預采用深圳英智科技M-100經顱磁刺激儀，配備8字線圈進行單次rTMS干預。具體刺激參數如下：
3、重復采集腦電數據4、數據分析?分析α頻段（8–12?Hz）和γ頻段（30–40?Hz）的功率譜密度（power spectral density，PSD）?為探究跨頻耦合，采用了相位-振幅耦合（PAC）分析，通過計算調制指數（modulation index, MI）來量化α相位-γ振幅的耦合強度。?評估右側枕葉功率與VWM表現的關系。?VWM任務中的工作記憶表現（包括準確率、反應時間、記憶容量）。
三、結果分析
1、單次10Hz rTMS對視覺工作記憶表現的影響
在干預前，MCI組低記憶負荷（2T）與高記憶負荷（4T）條件下的準確率與記憶容量均顯著低于HC組（P < 0.05，見圖2）。
單次10Hz rTMS干預后，MCI組在2T條件下的準確率明顯提高，2T與4T條件下的反應時也顯著縮短（P < 0.05）。
圖2：MCI組與HC組工作記憶表現變化
低記憶負荷(2T)下rTMS干預前后兩組（A）總體平均準確率，（B）反應時間及（C）記憶容量。高記憶負荷(4T)下rTMS干預前后兩組（D）總體平均準確率，（E）反應時間及（F）記憶容量。*p＜0.05，干預前vs干預后；#p＜0.05，MCI組vs HC組。ACC：準確率（accuracy）；RT：反應時間（response time）。2、低工作記憶負荷（2T）條件下的EEG能量變化在2T條件下，rTMS使MCI組腦電活動發生了以下顯著改變：注意階段時左額葉α波能量顯著上升；整個階段右枕葉γ波能量顯著下降，這些變化趨勢與HC組相似（見圖3A-E），進一步的Spearman相關分析顯示，右枕葉γ能量的變化與反應時變化呈正相關（P = 0.025，圖3F）。在rTMS干預前，MCI組的左額葉α與右枕葉γ之間的PAC顯著低于HC組（P = 0.018）。干預后，PAC顯著增強（P = 0.034，圖3C），提示rTMS可有效調節腦振蕩，改善認知功能。此外，PAC基線水平與準確率變化呈顯著負相關（P = 0.006，圖3G），說明低基線PAC可能預示更大的rTMS獲益潛力，具有預測價值。
圖3：2T 條件下MCI組與HC組的PSD和PAC變化
（A）在工作記憶注意階段，TMS 刺激前后左側額葉α波絕對功率的變化。（B）在所有階段中，TMS 刺激前后右側枕葉γ波絕對功率的變化。（C）在所有階段中，左側額葉α振蕩與右側枕葉γ振蕩的PAC程度。（D）α頻段絕對功率的頭皮分布圖。（E）γ頻段絕對功率的頭皮分布圖。（F）TMS 刺激前后，枕葉γ波功率變化與反應時變化的相關性分析。（G）基線α-γ PAC 與 rTMS干預后的準確率提升（刺激后 vs. 刺激前）之間的相關性分析。p＜0.05：刺激前后比較顯著；#p＜0.05：MCI組與HC組比較顯著；Power?1：注意階段功率。3、高工作記憶負荷（4T）條件下的EEG能量變化在4T條件下，干預前MCI組在注意階段的左額葉α波能量顯著低于HC組（P = 0.042）。rTMS干預后，MCI組的左額葉α波能量顯著提升（P = 0.032，見圖4A–B, D–E），右枕葉γ能量呈下降趨勢。Spearman分析顯示，右枕葉γ波能量變化與反應時改善之間呈正相關（P = 0.034，圖4F）。盡管干預后α-γ PAC有所增強，但該變化未達統計顯著（圖4C）。然而，刺激后PAC與準確率變化之間存在顯著正相關（P = 0.047，圖4G），提示α-γ PAC增強可作為認知改善的神經標志物。
圖4：4T 條件下MCI組與HC組的PSD和PAC變化
（A）在工作記憶注意階段，TMS 刺激前后左側額葉α波絕對功率的變化（B）在所有階段中，TMS 刺激前后右側枕葉γ波絕對功率的變化。（C）在所有階段中，左側額葉α振蕩與右側枕葉γ振蕩的PAC程度。（D）α頻段絕對功率的頭皮分布圖。（E）γ頻段絕對功率的頭皮分布圖。（F）TMS 刺激前后，枕葉γ波功率變化與反應時變化的相關性分析。（G）刺激后α-γ PAC 與 rTMS 干預后的準確率提升（刺激后 vs. 刺激前）之間的相關性分析。p < 0.05，表示刺激前后比較顯著；#p < 0.05，表示 MCI 組與 HC 組比較顯著。
四、結果討論
1、高頻rTMS通過調節神經活動改善MCI患者的工作記憶功能
額葉α活動通常反映抑制控制功能，能抑制無關信息以促進記憶鞏固。此外，功能磁共振成像（fMRI）研究發現，α波功率增加與視覺皮層BOLD信號的下降相關，提示其在認知任務中具有自上而下的調節作用。這些研究強調了α振蕩在平衡注意資源、有效管理認知負荷方面的重要意義。
相反，γ振蕩（尤其是枕葉區域）則與注意過程和感覺信息維持密切相關。振蕩活動的轉變反映了認知資源的重新分配：額葉α活動增強有助于減少干擾、促進記憶鞏固，而枕葉γ活動的下降則表明對視覺加工的需求減弱。
rTMS刺激使MCI個體的額葉α活動增強，枕葉γ活動減少。前者可能反映了自上而下控制能力的提高，有助于壓制干擾信息、優化認知調節；后者可能表明注意力從外部感官轉向內部認知過程，減少感官干擾，降低不必要的高頻神經活動，從而增強專注任務的能力，加速信息處理這種認知資源的再分配可能是MCI患者認知改善的神經機制基礎。
2、α-γ耦合的負荷效應
本研究還強調了記憶負荷對額葉α與枕葉γ之間PAC的影響。在低負荷條件下，由于認知需求較低，神經系統具備更大的調節靈活性，使PAC能夠更好地反映資源分配效率與跨腦區協調性，表現出顯著變化。
在高負荷條件下，神經資源可能接近飽和，PAC調節的靈活性受限，趨向于穩定的耦合模式，這與已有研究所指出的“較高的認知負荷需要更激烈的神經資源競爭”的理論一致。此外，不同負荷下PAC的敏感性差異以及局部與全局腦網絡參與程度不同，也可能解釋高負荷下PAC變化幅度減弱的現象。這一發現支持了“rTMS通過調節PAC改善注意力與工作記憶功能”的觀點。
五、總結
本研究提示，將α頻段的rTMS應用于左側背外側前額葉（DLPFC）可能與MCI患者視覺工作記憶能力的提升相關，其神經特征表現為右枕葉γ活動下降和α-γ相位-振幅耦合增強。
隨著這項研究的發布，李云霞教授團隊在 rTMS調控認知障礙領域已連續推出4項代表性成果，完成從機制探索→刺激參數優化→頻段耦合調控的系統構建。
未來可以引入先進統計分析方法、結合神經導航技術或者多模態聯合應用，李云霞教授團隊將繼續推動從神經機制解析走向臨床可行性驗證，為輕度認知障礙等早期腦功能障礙人群提供安全、科學、精準的“認知調頻”新路徑。
